不明原因反复发烧可能是基因突变在“捣乱”

我科学家解析自身免疫性疾病分子机制

不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”

今天(2月19日)是社区排查的最后一天了,社区封闭的措施越发到位,执行也更加严谨。通过转运患者数量的下降,我也能看到社区排查工作中可喜的变化。早期,我一天转运过三趟、八名患者。我最近一次跑车时,一天只转运了一趟。我相信疫情总会过去,结束之后最想陪陪孩子,出去旅游散散心。

“在正常情况下,这种蛋白会被切割,不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高,进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加,引起炎症因子的释放,导致炎症反应。”周青介绍道,正如打蛇打七寸,要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点,RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段,不再具有激酶活性。”

两天后,我正式上岗成为永清街道办事处的第一位志愿者司机。

据介绍,人体正常情况下,全长的和切割的RIPK1并存,不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内,全长的RIPK1蛋白比例提高,切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中,科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变,使得原本应该被切割的它“毫发无损”,仍然处于全长蛋白状态,就像做了个整容术,“切割机”认不出来也就无从下手。

从患者体内发现基因突变位点

“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子,参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程,由于细胞的‘生死’平衡被打破,患儿体内炎症因子水平异常升高,并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示,团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施,提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型,这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。

上岗的第一天,我还是有点担心的,走出家门前虽然考虑到了有一定危险,但是在服务过程中才慢慢意识到,生活中原本琐碎的事情竟也会给我带来困扰。

早在20世纪初,作为自身炎症性疾病的一种,家族性地中海热(FMF)就已见诸报端,直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV,人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。

科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中,均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高,特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现,携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感,会释放更高水平的炎症因子,同时更趋向于细胞死亡。

澎湃新闻记者 汤琪 实习生 闫彩琪

社区给王禾田的防护物资

在这项研究中,科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制,于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上,对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路,已经研发出多种不同的生物抑制剂。

“在这个有担当的城市,我想做一个有担当的人,为我的孩子树立榜样。”说不担心是假的,但是既然上了“战场”,王禾田有股无畏的冲劲。

“当前,学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索,本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病,后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因,完善致病基因的家族谱系。”周青表示。

图为柏塘乡贤邱伟良几经波折购买的40000个一次性医用外科口罩,无偿赠送给柏塘镇奋斗在一线的工作人员,并由其侄子邱伟豪代为转赠现场 博罗县委宣传部供图 摄

护目镜会限制视野,在接送病人的过程中,王禾田为了保证行车安全,会把护目镜摘下来,打开窗户,让空气流通,但也因此将自己身体的一部分暴露在外。由于近距离接触高危人群,他也会担心自己的身体状况。

惠州市委统战部领导称,连日来,除了邱伟良等乡贤从墨西哥捐赠的口罩外,惠州市还有不少海内外的乡贤、企业密切关注家乡的疫情防控进展,他们心系家乡疫情,纷纷贡献自己的力量。其中,香港惠州大亚湾联谊会主席、敏华控股集团董事局主席黄敏利带领其集团公司就向湖北地区红十字会捐赠人民币500万元,用于支援湖北疫情防控工作。

然而,一方面为自己顾虑,但另一方面,看到一些行动迟缓的老人,我又忍不住去伸手帮忙,常常让我陷入两难。2月10日凌晨一点多,我转运了一趟患者,本来给自己定的规矩是不下车的,可当我看到他们那般无助,又于心不忍。他们大包小包拎着,有家人却不能陪同,我还是忍不住下车去帮他们一把。

“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说,由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割,这样一来,它就持续处于激活的状态,导致更多细胞的凋亡和坏死,细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放,增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。

“我们去年收治的一位小患者,在没有感染的情况下,反复周期性发烧,接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因,传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者,他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病,而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后,医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。

王禾田说,他每天都会测量好几次体温,还笑称自己有点“神经质”。

为应对此次突发疫情,重庆各级财政截至2月18日安排疫情防控资金18.8亿元。重庆市财政局副局长李庆介绍说,这些资金使用上重点包括兜底救治患者、提升救治能力、保障物资供应、补助医护人员和加强排查防控。在资金分配上,向定点救治医院、防疫任务重的区县和部门实施倾斜。目前,重庆疫情防控经费充足,没有因为医疗费用问题影响患者就诊,没有因为资金问题影响疫情防控。

回过头想,我也会很觉得这样近距离的接触很危险,担心自己会不会被传染,总感觉自己是不是在发烧,每天都要量几次体温,我都觉得自己有点“神经质”了。

后来,我看到市政府在招募疫情防控志愿者,立刻在手机上填表申请,但是因为年龄较大,很遗憾地没有被录用。2月2日,我又到自己家所在的永清街道办事处毛遂自荐,希望能为疫情防控尽一份自己的力量。

这些天来,我开车带着社区的患者跑遍了汉口所有的定点医院。由于车内空间密闭,我也担心被传染,每天都在高度紧张状态下。在车内穿着防护服,戴着口罩,戴不戴护目镜成了最大的问题——不戴吧,又担心自己的安全没有保障,戴上的话视野受影响,开车不安全。

“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系:一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧,伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示,该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说,团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果,都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。

我的职责是从社区接送新冠肺炎确诊患者前往各个医院治疗,由于日常接触高风险人群,为了与家人隔离开,我休息的时候只能借住在朋友的空房子里。我记得2月6日,我工作到凌晨两点多,刚刚转运了两名患者。当我开车到自己家楼下,脱去防护服时,才想起不能回家。由于第二天上午还要去街道办公地点报到,我就在车上将就睡了几个小时。

“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡

“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病,已有约40种致病基因被发现,除了周期性、反复性发烧外,还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道,国内也有很多不明原因的发烧病例,一般被认为是感染引起的,很少与遗传病联系起来,所以在治疗上以抗生素类药物为主,却并无疗效。

2月19日0时至12时,重庆报告新冠肺炎新增确诊病例2例,新增治愈出院病例29例。截至2月18日24时,重庆现有在院确诊病例296例,累计死亡5例,累计治愈出院254例,累计报告确诊病例555例。值得一提的是,重庆最小新冠肺炎患者、一名年龄仅7个月的患儿符合新冠肺炎确诊病例解除隔离和出院标准,已于19日上午出院。

据悉,截至目前,惠州已累计确诊28例新型冠状病毒感染的肺炎病例。(完)

王禾田与他所驾驶的社区转运车

疫情前,我是黄鹤楼公园营销科的职工,平时负责公园内世纪钟的运营。以往过年,我和妻儿经常回河北看望老家的亲友,但今年,新冠肺炎疫情让回河北过年的计划落了空。

图为柏塘乡贤邱伟良几经波折购买的40000个一次性医用外科口罩,无偿赠送给柏塘镇奋斗在一线的工作人员,并由其侄子邱伟豪代为转赠现场 博罗县委宣传部供图 摄

为此,我只能把护目镜摘下来,尽量在行车过程中把窗户放下来吹着风,让空气流通,避免交叉感染。虽然有点冷,但起码能保证行车安全。精神时刻紧绷,尽量多的消毒,尽可能不近距离接触乘客。

据了解,由于自身炎症性疾病症状涉及多系统,多种表现并不特异,患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室,更由于对该病症的诊断手段缺乏,临床医生认识不足,许多患者长期被误诊或者漏诊。

我是河北人,1991年从部队转业来到武汉,便留了下来。我在这里生活了20多年,和身边的武汉人相处久了,他们在工作中体现出的责任感,他们为人处事中的细心,让我感受到武汉是一座有担当的城市。

我开的车是政府给街道配的面包车,把车内的座椅拆掉后放置了几个板凳,空间更大也便于消毒。接送的患者时,他们常会出现情绪焦躁、恐慌,他们担心自己的病情。我只能耐心地安抚他们,开导他们,尽自己最大的努力让他们心安。

实验团队发现,该患儿体内的RIPK1基因发生了突变,导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化,使得RIPK1无法被正常切割,这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式,使其活性增加,在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。

我的家人很担心我在社区一线的工作,每天电话不断。问我一日三餐吃的什么,有没有防护到位,嘱咐我吃好喝好睡好,才能增加抵抗力,更好地为社区服务。

夏沛表示,该市近期新增确诊病例80%以上来自隔离观察的密切接触者,当地目前防控工作仍以密切接触者的追踪和管理为重点。重庆目前正在接受医学观察密切接触者3192人,其中99.9%集中隔离,4人居家隔离。自2月14日至18日,重庆对全市发热门诊就诊患者、密切接触者、疑似病例病毒核酸检测30406人,确保重点人群核酸检测应检尽检。为了做好密切接触者的集中隔离,重点人群核酸检测及医疗救治工作,重庆已派出指导组正在各区县深入开展指导。

近日,浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示,通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析,他们首次发现,人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病,并为该患儿找到了致病机制,有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。

自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕,20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究,有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。

“面对庞大的病人群体,探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示,在层出不穷的“基因奥秘”面前,不仅需要有顶尖的技术支持,更需要社会多方面的联合力量,共同推动科研和临床的发展,造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。

“现有的情况是,在正式治疗前,临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说,自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治,但找到致病机理对症下药后,患者通过定期用药也能正常工作、生活。

远在墨西哥的邱伟良在得知家乡医用设备紧缺后,跑遍当地大街小巷的药店,紧急四处搜集购买了40000个一次性医用外科口罩,并于2月3日上午,由其侄子邱伟豪转赠给全镇奋斗在防控一线的工作人员。

此前,国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。

“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病,意味着能够对症下药。”周青介绍道,团队研究进一步发现,皮肤成纤维细胞内,RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调,细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高,活性氧(ROS)含量低,这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示,为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性,患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。

1月23日,武汉“封城”之后,我和家人响应号召留在了武汉。此后,我持续关注着疫情动态,还在协调老家的社会团体捐赠物品,筹集方便面等物资。

让潜藏的“罕见病”无处遁形

以下是王禾田的口述整理:

王禾田。本文图均为受访者提供

从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变,导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症,加之其遗传性特点,不少幼小生命降生后不久,就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。

据了解,随着新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控力度的不断加大,博罗县柏塘镇党委、政府提醒广大群众在公共场合必须配戴口罩,口罩成了当下最紧缺的商品,甚至出现了“一罩难求”的局面。

自身炎症性疾病虽被称为罕见病,但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说,自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究,刚开始只有9个病人,但是论文发表后,全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算,可能有将近几十万病人。”